Предотвратяване на клетъчната смърт при болестта на Алцхаймер

Учените се надяват да разработят метод за противодействие на смъртта на нервните клетки при болестта на Алцхаймер.

Екип, ръководен от професор Бернд Рейф от Техническия университет в Мюнхен, Германия, разгледа по-отблизо белтъците, наречени бета-амилоиди, които се слепват, образувайки дълги фибрили или заплитания, които причиняват смъртта на нервните клетки с напредването на болестта.

За да се предотврати натрупването на тези протеини, учените са използвали малки протеини от топлинен шок, друго семейство протеини, произведени от клетки при стресови условия. Тези протеини на топлинен шок бяха показани в тестове, за да се прикрепят към деформираните протеини, преди да се слепнат и да помогнат за възстановяването на правилната им форма.

Учените са използвали процедура, наречена твърдо ядрено-магнитно-резонансна спектроскопия (NMR в твърдо състояние), за да идентифицират местата в протеините на топлинен шок, наречени алфа-В-кристалин, които се свързват с бета-амилоида. Но този процес е труден, тъй като алфа-В-кристалинът съществува в различни форми, които постоянно се разменят.

"В допълнение, той има голямо молекулно тегло", каза Рейф. „Тези фактори правят анализа на структурата много труден.“

Тъй като процесът е толкова труден, това е „първият директен структурен анализ на протеина на топлинен шок по време на взаимодействие с партньор, свързващ“, според екипа. Въпреки трудностите, екипът откри, че в допълнение към предотвратяването на бета-амилоидите да образуват фибрили, протеините от топлинен шок също „запечатват“ съществуващите фибрили, така че по-нататъшните бета-амилоиди не могат да се натрупват.

Въпреки че ролята на тези протеини при невродегенеративните заболявания все още не е закована, те вече се разглеждат като агенти в новите лекарства. Това представлява „ново поле за приложение на този многостранен помощник“, казва екипът. Малките протеини на топлинен шок са „обещаващ нов подход, който може да се приложи при лечението на невродегенеративни заболявания“, смятат те.

Екипът планира да извърши по-нататъшни изследвания върху регион на алфа-В-кристалин, който свързва типове протеини, които за разлика от бета-амилоида се събират по неподреден начин. Тяхната работа е публикувана в списанието Природа Структурна молекулярна биология.

Един конкретен протеин на топлинен шок, наречен протеин на топлинен шок 70 (HSP70), е бил във фокуса на много изследвания. Екип от университета Кингдао в Китай прегледа констатациите до момента. Те казват: „HSP70 привлича голямо внимание в световен мащаб, защото играе решаваща роля за предотвратяване на неправилното образуване на протеини при болестта на Алцхаймер.“

Те обясняват, че HSP70 присъства в почти всички части на човешката клетка, където предпазва протеините от неправилно сгъване и възстановява увредените протеини. При лабораторни тестове мозъчните клетки, програмирани да произвеждат допълнителен HSP70, не показват необичайно сгъване на бета-амилоиди, което отключва болестта на Алцхаймер.

Освен това, HSP70 помага за предотвратяване на увеличения процент на смърт на мозъчните клетки, наблюдаван в следсмъртните тъкани от лица с болестта на Алцхаймер. Тази повишена клетъчна смърт се дължи на натрупването на бета-амилоиди и оксидативен стрес. Като цяло има два основни начина, по които HSP70 може да се използва за лечение на болестта на Алцхаймер: чрез повишаване на собствените нива на HSP70 в организма или чрез повишаване на HSP70 чрез лекарства.

Експертите пишат: „Многобройни проучвания показват, че HSP70 може да потисне прогресията на болестта на Алцхаймер. По този начин насочването към HSP70 може да представлява обещаваща стратегия за лечение на болестта на Алцхаймер. "

Въпреки това, някои ограничения трябва да бъдат преодолени, преди протеините на топлинен шок да могат да се използват при пациенти. Например, ефектите от даването на HSP70 са непредсказуеми, тъй като подходящата доза е неизвестна.

„Като цяло ще са необходими допълнителни проучвания, за да се изяснят изцяло ролите на HSP70 при болестта на Алцхаймер“, пише изследователският екип на Кингдао. Но „Това може да донесе надеждата в крайна сметка да победим болестта на Алцхаймер.“

Експертите от университета в Катания, Италия, са съгласни. Професор Виторио Калабрезе и колеги заявяват: „Като едно от най-важните невродегенеративни разстройства, болестта на Алцхаймер е прогресиращо разстройство с когнитивно упадък и памет, загуба на говор, промени в личността и загуба на синапс.

„С нарастващото население на Съединените щати броят на пациентите с болестта на Алцхаймер се очаква да достигне 14 милиона в средата на 21 век при липса на ефективни интервенции. Това ще представлява огромна икономическа и лична тежест за хората в тази страна. "

Екипът добавя, че сега има сериозни доказателства, които предполагат, че фактори като нарушен метаболизъм на протеините са от основно значение за болестта на Алцхаймер. Повишаването на нивата на HSP70 е един потенциално успешен подход, смятат те.

Понастоящем учени от Нюйоркския университет работят по най-добрите начини за тестване на лекарства за повишаване на нивата на HSP70 в организма, за да се елиминира анормалният бета-амилоид. Те съобщават, че „опитите за насочване на някои от тези протеини на топлинен шок досега са били неуспешни, докато други в момента са в различни етапи на развитие“.

Усилията за определяне на потенциала на HSP70 включват редица лабораторни тестове, използващи култури на бозайници, дрожди или бактерии. Екипът работи за създаването на нов метод, който може да демонстрира ефекта на HSP70, с цел ефективно идентифициране на най-добрата формулировка за клинични изпитвания при хора.

Препратки

Mainz, A. et al. Chaperone alpha B-Crystallin използва различни интерфейси за улавяне на аморфен и амилоиден клиент. Природа Структурна молекулярна биология, 12 октомври 2015 г. doi: 10.1038 / nsmb.3108

Lu, R. C. et al. Протеин на топлинен шок 70 при болестта на Алцхаймер. BioMed Research International, 6 ноември 2014 г. doi: 10.1155 / 2014/435203

Dattilo, S. et al. Протеини на топлинен шок и хормеза в диагностиката и лечението на невродегенеративни заболявания. Имунитет и стареене. 4 ноември 2015 г. doi: 10.1186 / s12979-015-0046-8

Repalli, J. и Meruelo, D. Скринингови стратегии за идентифициране на модулатори HSP70 за лечение на болестта на Алцхаймер. Лекарствен дизайн, разработка и терапия. 7 януари 2015 г. doi: 10.2147 / DDDT.S72165