При изследване на мишки, плаки, свързани с почти унищожената болест на Алцхаймер
Съединенията са амилоидни бета или А-бета пептиди, според изследователите; пептидите са протеини, но с по-малка дължина.
Когато А-бета пептидите се натрупват в прекомерни количества в мозъка, те могат да образуват плаки, които са отличителен белег на болестта на Алцхаймер.
„Тези мишки са модели за най-агресивната форма на болестта на Алцхаймер и произвеждат най-голямо количество А-бета пептиди. Това 90-процентно намаление е най-големият спад в нивата на А-бета, който е докладван досега чрез лечение на животински модели с лекарства или генетични манипулации “, каза д-р Сун Ок Йон, доцент по молекулярна и клетъчна биохимия в щата Охайо Университет и водещ автор на изследването.
Ключът към намаляването на A-бета пептидите е елиминирането на ензим, наречен jnk3, според проучването.
Този ензим стимулира протеин, който произвежда А-бета пептиди, което предполага, че когато активността на jnk3 е висока, производството на А-бета пептид се увеличава, което увеличава шансовете за тяхното натрупване и образуване в плаки.
Jnk3 е ензим, който модифицира своите целеви протеини, променяйки белтъчните свойства. Беше известно, че амилоидният предшественик протеин (APP), който произвежда A-бета пептиди, е модифициран в мозъка на болестта на Алцхаймер. Yoon и нейните колеги също установиха, че jnk3 модифицира APP, което води до стимулиране на производството на А-бета пептид.
Докато болестта на Алцхаймер засяга повече от 5 милиона американци, причината за нея остава неизвестна. Въпреки че учените все още не са установили дали А-бета пептидите, присъстващи в плаките, причиняват болестта на Алцхаймер или се образуват като последица от болестта, плаките са свързани с прогресивен когнитивен спад.
В това проучване Yoon и нейните колеги генетично изтриват jnk3 от мишки, носещи мутации, открити при пациенти с болест на Алцхаймер в началото.
За шест месеца производството на А-бета пептид е намалено с 90 процента, със 70 процента намаление, наблюдавано на 12 месеца при тези мишки.
Когато изследователите видяха, че елиминирането на jnk3 драстично понижени A-бета пептиди, те също така търсят ефекти върху когнитивната функция на 12 месеца при мишките.
Те установиха, че когнитивната функция се подобрява значително, достигайки 80 процента от нормата, докато когнитивната функция при мишки с модела на заболяването е 40 процента от нормалната.
Броят на мозъчните клетки или неврони при мишките с болестта на Алцхаймер също се увеличава чрез изтриване на jnk3, достигайки 86% от стойността при нормални мишки, докато броят на невроните е само 74% при мишките на модела на Алцхаймер.
Учените също така изследват дали моделите на експресия на РНК в мозъка на мишката са били променени, когато jnk3 е бил изтрит. Този модел казва на учените дали клетките се държат според очакванията, обясниха изследователите, които казаха, че резултатите са голяма изненада. Експресията на гени, необходими за производството на нов протеин или синтеза, беше значително намалена в мозъка на модела на Алцхаймер в сравнение с нормалния мозък на мишка.
„Много неврони бяха изключили производството на протеини. И когато изтрихме jnk3, цялостното производство на протеини на невроните се приближи много до нормалните нива “, каза Юн.
Според изследователския екип експериментите в невронни култури също показват, че А-бета пептидите изключват производството на нови протеини чрез активиране на друг ензим, наречен AMP киназа (AMPK). AMPK обикновено се активира, когато клетките са лишени от хранителни вещества, например непосредствено преди хранене. Поради тази причина AMPK е популярна цел при заболявания, свързани с употребата на глюкоза и мазнини в организма за метаболизъм, като диабет тип 2, обясниха изследователите.
Изследователите отбелязват, че веднъж активиран, AMPK в крайна сметка заглушава поредица от химични реакции, наречена mTOR пътека, която контролира новия протеинов синтез в различни клетъчни типове. Това явление стартира реакция на стрес в ендоплазмения ретикулум (ER), който е машината за синтез на протеини, налична във всяка отделна клетка.
"Интересното е, че вече беше публикувано, че когато се предизвика стрес на ER, това може да активира jnk3", каза Юн.
Това накара изследователката и нейните колеги да предложат модел за описание на тяхната хипотеза. Непрекъснатото активиране на jnk3 от ER стрес позволява да започне вреден цикъл и този цикъл става по-силен с течение на времето, каза тя, обяснявайки, че все още неидентифициран физиологичен проблем увеличава jnk3 активността, което води до първоначално производство на A-бета пептиди от APP.
Тези пептиди стимулират ензима AMPK, който блокира производството на нови протеини по пътя на mTOR. Намаленото производство на протеини води до ER стрес и това увеличава jnk3 активностите. В началото увеличените jnk3 дейности водят до производство на повече А-бета, добавяйки „повече тласък“ към цикъла, обясни Yoon.
„И така, наоколо и наоколо и около това върви, все по-силно. Тези резултати предполагат, че jnk3 е ключът, поддържащ цикъла “, каза тя.
За да проверят хипотезата, изследователите са лекували живи мозъчни мозъчни тъкани с едно лекарство, което блокира пътя на mTOR или друго лекарство, което предизвиква ER стрес. И двете лечения драстично увеличиха производството на А-бета пептид в рамките на девет часа, но само когато jnk3 присъстваше, каза тя. При изследване на човешки данни изследователите отбелязват, че мозъчната тъкан на болестта на Алцхаймер показва значително повишаване на ER стреса.
Въпреки че липсваща връзка остава - патологичното състояние, което на първо място причинява стреса - Yoon каза, че демонстрацията, че А-бета пептидите блокират производството на нови протеини, разкрива нови начини за мислене за лечението на болестта на Алцхаймер.
„Фактът, че установихме, че синтезът на протеини е силно повлиян от болестта на Алцхаймер, ни отваря вратата да ни позволи да опитаме различни лекарства, които вече са разработени за други хронични прогресиращи заболявания, които споделят тази обща черта на засегнатото производство на протеини“, каза Юн.
Yoon също се надява да тества дали инхибиторите на jnk3 с малка молекула могат потенциално да подобрят когнитивната функция при мишки с болестта на Алцхаймер.
Изследването е публикувано в списанието Неврон.
Източник: Държавен университет в Охайо
