Откритията на клетките могат да помогнат в борбата срещу деменцията

Учените са идентифицирали неоткрити досега промени, които се случват на клетъчно ниво при деменция и болест на двигателните неврони. Професор Крис Милър от King’s College London, Великобритания, и неговият екип изследваха молекулярно „скеле“, което позволява на важни части от телесните клетки да си взаимодействат.

Те изследваха клетъчните компоненти, участващи в тази структура, наречени митохондрии и ендоплазмен ретикулум (ER). Митохондриите произвеждат енергия за клетката, а ER произвежда протеини и съхранява калций за клетъчна сигнализация. Заедно те образуват тесни структурни връзки, които улесняват много клетъчни функции.

Митохондриите получават калций, важна сигнална молекула вътре в нервните клетки, от ER, за да могат да произвеждат енергия. Но твърде много калций уврежда, така че потокът на калций трябва да се контролира много внимателно.

Митохондриите и ER често са физически свързани с протеини и когато калциевата сигнализация между митохондриите и ER се обърка, това може да предизвика фронто-темпорална деменция, втората най-често срещана форма на деменция, и невродегенеративни заболявания като амиотрофна странична склероза (форма на двигателен неврон заболяване). Но точните методи, чрез които митохондриите и ER се свързват, досега не са били ясни.

Лабораторните тестове показаха, че ER протеин, наречен VAPB, се свързва с митохондриален протеин, наречен PTPIP51, което прави свързващото „скеле“. Когато нивата на протеините VAPB и PTPIP51 се повишат, митохондриите и ER образуват още по-тесни връзки, казват от екипа.

При тестове върху миши клетки, екипът установи, че по-високите нива на протеин, наречен TPD-43, водят до разхлабване на скелето между ER и митохондриите. Това звучи с по-ранни открития, че натрупването на TDP-43 често се наблюдава при фронто-темпорална деменция и амиотрофична латерална склероза.

Той може също да започне болестния процес при тестове за гризачи. Нещо повече, значението на TDP-43 при тези заболявания се подчертава от изследванията, които показват, че мутациите в гена TDP-43 са отговорни за състоянието при някои пациенти.

„На молекулярно ниво много процеси се объркват при деменция и заболявания на двигателните неврони и един от пъзелите, с които се сблъскваме, е дали има общ път, свързващ тези различни процеси“, казва професор Милър.

„Нашето проучване предполага, че разхлабването на това„ скеле “между митохондриите и ER в клетката може да бъде ключов процес при невродегенеративни заболявания като деменция или болест на двигателните неврони.“

По-конкретно, изглежда, че излишъкът от TDP-43 причинява увреждане на скелето ER-митохондрии чрез нарушаване на калциевите сигнални пътища.

Екипът се надява, че новите им открития за TDP-43 и взаимодействието VAPB / PTPIP51, което регулира връзките ER-митохондрии, могат да помогнат „да предоставят потенциална нова цел за разработване на нови лечения за тези опустошителни разстройства“. Техният доклад е публикуван в списанието Nature Communications.

Отделно задълбочено проучване на болестта на Алцхаймер и връзката ER-митохондрии беше проведено от екип от Медицинския център на Колумбийския университет, Ню Йорк, Ню Йорк. Те проведоха лабораторни тестове, които показаха, че „променената ER-митохондриална комуникация е в основата на Патогенеза на болестта на Алцхаймер. "

Те добавят, че много от промените, наблюдавани при пациенти с болестта на Алцхаймер, като повишени нива на холестерол и глюкоза, и промени в клетъчните мембрани „са самите функции, които са свързани с връзките между ER и митохондриите“.

Тези промени се наблюдават рутинно при пациенти с болестта на Алцхаймер. Следователно, ER-митохондриалната комуникация „би могла да изиграе неразпозната досега и критична роля в патогенезата на болестта на Алцхаймер, която може да ни помогне да разберем по-добре това опустошително заболяване и може да съдържа потенциални цели за нови стратегии за лечение“.

Проведени са допълнителни изследвания на фамилната болест на Алцхаймер. Това е рядка форма на заболяването, което е по-тежко и има ранно начало (под 65 години). Сред тези пациенти също изглежда, че има нарушено взаимодействие ER / митохондрии. Това изглежда е причина за проблеми с двигателната координация в мозъчната област на мозъка.

Други проучвания са открили, че сигналът за калций между митохондриите и ER също се обърква при болестта на Паркинсон, дегенеративното заболяване на нервната система. Виновник може да бъде „измамен“ протеин, наречен алфа-синуклеин.

Видяно е в митохондрии / ER връзки в клетъчни проби и мозъчна тъкан от хора и мишки и е установено, че образува лепкави бучки, известни като тела на Lewy, които запушват засегнатите нервни клетки.

„Ние вярваме, че резултатите ни имат далечни последици както за нашето разбиране на алфа-синуклеина, така и за лечението на невродегенеративни заболявания, характеризиращи се с необичайно натрупване на алфа-синуклеин“, пишат те.

„Това ще отвори съвсем нов път за разработване на лекарства, които запазват тези основни връзки.“

Препратки

Stoica, R. et al. Асоциациите на ER-митохондриите се регулират от взаимодействието VAPB-PTPIP51 и се нарушават от свързания с ALS / FTP TDP-43. Nature Communications, 3 юни 2014 г. doi: 10.1038 / ncomms4996

Area-Gomez, E. et al. Повишена регулация на свързаните с митохондрии ER мембрани при болестта на Алцхаймер. Вестник EMBO, 5 ноември 2012 г., doi: 10.1038 / emboj.2012.202.

Guardia-Laguarta, C. et al. α-синуклеинът е локализиран в свързаните с митохондрии ER мембрани. Вестник на неврологията. 1 януари 2014 г. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-13.2014.

Sepulveda-Falla, D. et al. Фамилната болест на Алцхаймер, свързана с пресенилин-1, променя активността на малкия мозък и калциевата хомеостаза. Списанието за клинично разследване, Том 124, брой 4, 1 април 2014 г., doi: 10.1172 / JCI66407