Проучване на мишки разкрива генетични следи за безпокойство
Изследователи от Чикагския университет разкриха връзка между метаболитен страничен продукт и мозъчна активност, което може да доведе до нови лечения за тревожност и други психични разстройства.
Докато тестваха ролята на ген, наречен Glo1 при тревожност, учените откриха нов инхибиторен фактор в мозъка: метаболитният страничен продукт метилглиоксал (MG). Изследването, публикувано в Списание за клинично изследване, установи, че животните с множество копия на гена Glo1 са по-склонни да проявяват подобно на тревожност поведение при лабораторни тестове, каза д-р Абрахам Палмър, асистент по човешка генетика в Университета в Чикаго и старши автор на изследването .
"Показахме, че Glo1 е причинно свързан с поведение, подобно на тревожност, а не просто корелира", каза той.
По-нататъшни експерименти показват, че Glo1 повишава тревожното поведение чрез понижаване на нивата на MG. Когато изследователите инхибираха Glo1 или повишиха нивата на MG, това намали поведението на тревожност.
През 2005 г. при сравнение на различни щамове на мишките се установява връзка между поведението, подобно на тревожността, и Glo1, гена, кодиращ метаболитния ензим глиоксилаза 1. Следващите проучвания обаче поставят под въпрос връзката и липсата на очевидна връзка между глиоксилаза 1 и мозъчната функция или поведение направи някои учени скептични, според изследователя.
„Когато хората открият ген, винаги им е най-удобно, когато открият нещо, което вече са знаели“, каза Палмър. „Тревожното тук беше, че беше открито нещо, което никой не знаеше и следователно изглеждаше по-малко вероятно да бъде вярно.“
Проучване от 2009 г. от лабораторията на Палмър предполага, че разликите в експресията на Glo1 между щамове на мишки се дължат на варианти с брой копия, при които сегментът на генома, съдържащ гена, се повтаря многократно. За да провери тази хипотеза, водещият автор Маргарет Дистлер вмъкна две, осем или 10 копия на гена Glo1 в линиите на мишката. След това тя провежда експерименти, като тест на открито поле, при който изследователите измерват колко време мишката прекарва в центъра на арената спрямо стените, за да открие промени в тревожността.
Резултатите потвърдиха, че мишките с повече копия на гена Glo1 показват по-високо тревожно поведение, казват изследователите.
„Това е първото проучване, което показва, че вариантът с номер на копие има потенциал да промени изражението и поведението на Glo1“, каза Дистлер, доктор по медицина / доктор по медицина. студент в Програмата за обучение на медицински учени в Медицинското училище в Прицкер.
След това изследователите се заеха да разрешат загадката за това как Glo1 влияе на поведението, подобно на тревожност. Основната функция на Glo1 е да метаболизира и понижава клетъчните нива на MG, отпадъчен продукт от гликолизата. Дистлер произвежда обратен ефект, като инжектира MG за изкуствено повишаване на нивата му в мозъка, като установява, че повишаването на нивата на MG бързо намалява симптомите на тревожност при мишки.
„Метилглиоксалът промени поведението си в рамките на 10 минути след приложението, което означава, че е бързо начало. Това не променя генната експресия и няма дългосрочни последствия надолу по веригата “, каза Дистлер. „Това беше първият ни пробив.“
Краткият период предполага, че MG може да има пряк ефект върху невронната активност, каза тя. MG също демонстрира седативни ефекти при високи дози, отличителен белег на лекарства, които активират инхибиторните GABA рецептори върху невроните, добавят изследователите. В сътрудничество с д-р Leigh Plant, сега в университета Brandeis, изследователите демонстрираха, че MG активира GABA-A рецептори върху невроните, неизвестен досега инхибиторен механизъм.
"Това е напълно различна система, която обвързва невроналния инхибиторен тонус с метаболитна активност", каза Палмър. "Оказва се, че метилглиоксалът, който съществува откакто еволюира гликолизата, също действа върху тези рецептори и никой не знаеше това."
Тревожността обикновено се лекува с лекарства, които активират GABA-A рецептора, като бензодиазепини и барбитурати, които са склонни към злоупотреба и опасни странични ефекти. Изследователите предполагат, че насочването към взаимодействието Glo1 / MG може да осигури по-селективна стратегия за намаляване на тревожността чрез слабо влияние върху инхибиторния тонус.
„Вече съществуващите рецептори на GABA-A имат много странични ефекти, като седация и хипотермия, както и голяма отговорност за злоупотреба“, каза Дистлер. „Възможно е приемът на Glo1 инхибитор да увеличи само нивата на MG до определен максимум. Може да имате потенциал за по-голяма конкретност, като се има предвид, че активирате система, която вече е на разположение, а не просто изхвърляте метилглиоксал или някакъв друг GABA-A рецепторен агент в мозъка. "
Предварителните експерименти с инхибитор на малка молекула на Glo1 подкрепят теорията. Инжекциите на инхибитора, разработени от Джон Термини от Изследователския институт Бекман в град Надежда, намаляват симптомите, подобни на тревожност при мишки.
„Това е различен начин за поразяване на тези GABA-A рецептори“, каза Палмър. „Тепърва трябва да определим дали това е по-добрият начин да го направим, но със сигурност е различен и ни дава уникален ъгъл на атака срещу тази система и потенциални предимства, които тепърва трябва да оценим.“
Такова лекарство може да бъде полезно и за лечение на епилепсия и нарушения на съня, където лекарствата с GABA-A са показали успех, добави той.
Докато терапевтичният потенциал тепърва ще бъде определен, изследването изчиства мъглата около ролята на Glo1 при тревожност чрез добавяне на поведенчески и клетъчни доказателства, отбелязват изследователите.
„Това, което е хубаво, е, че започнахме с изследователски, отворени генетични проучвания при мишки и сега сме влезли в някаква нова фундаментална физиология, която никой не е оценявал или сглобявал преди“, каза Палмър. „Сега започваме да берем част от плодовете от тези видове генетични изследвания, за да обогатим разбирането си за по-класически аспекти на биологията.“
Източник: Медицински център на Университета в Чикаго
