Тау протеиновите заплитания могат да предскажат местата на мозъчна дегенерация при Алцхаймер

Изобразяването на мозъка на тау-протеиновите „заплитания“ предсказва местоположението на бъдещата мозъчна атрофия при пациенти с Алцхаймер година или повече предварително, според ново проучване.

За разлика от това, установено е, че местоположението на амилоидни „плаки“, които са били фокус на изследванията на Алцхаймер и разработването на лекарства в продължение на десетилетия, е от малка полза при прогнозирането на това как ще се развият щетите с напредването на болестта, според учени от Университета в Калифорнийски център за памет и стареене в Сан Франциско.

Резултатите подкрепят нарастващото признание, че тау движи дегенерацията на мозъка при болестта на Алцхаймер по-директно от амилоидния протеин, според изследователите.

Той също така демонстрира потенциала на наскоро разработената тау-базирана позитронно-емисионна томография (PET) технология за изобразяване на мозъка за ускоряване на клиничните проучвания на Алцхаймер и подобряване на индивидуализираните грижи за пациентите, казват те.

„Съвпадението между разпространението на тау и онова, което се случи с мозъка през следващата година, беше наистина поразително“, каза д-р Гил Рабиновичи, д-р Едуард Фейн и Пърл Ландрит, уважаван професор по памет и стареене, ръководител на програмата за образно изследване на PET в Центърът за памет и стареене на UCSF и старши автор на статията.

„Тау PET изобразяването прогнозира не само колко атрофия ще видим, но и къде ще се случи. Тези прогнози бяха много по-мощни от всичко, което сме успели да направим с други инструменти за изобразяване, и допълват доказателствата, че тау е основен двигател на болестта. "

Изследователите на Алцхаймер отдавна обсъждат относителното значение на амилоидните плаки и тау заплитанията - два вида неправилно сгънати протеинови клъстери, наблюдавани при следсмъртни изследвания на мозъка на пациентите, за първи път идентифицирани от германския изследовател д-р Алоис Алцхаймер в началото на 20 век. В продължение на десетилетия „лагерът на амилоидите“ доминира, което води до множество известни усилия за забавяне на болестта на Алцхаймер с лекарства, насочени към амилоид, всички с разочароващи или смесени резултати.

Много изследователи поглеждат втори път към тау протеина, веднъж отхвърлен като просто „надгробен камък“, маркиращ умиращите клетки, и разследват дали тау всъщност може да бъде важен биологичен двигател на болестта.

За разлика от амилоида, който се натрупва широко в мозъка, понякога дори при хора без симптоми, аутопсиите на пациенти с Алцхаймер разкриват, че тау е концентриран точно там, където мозъчната атрофия е най-тежка, и на места, които помагат да се обяснят разликите в симптомите на пациентите, като например в области, свързани с езика спрямо региони, свързани с паметта.

„Никой не се съмнява, че амилоидът играе роля при болестта на Алцхаймер, но все повече и повече открития в тау започват да променят начина, по който хората мислят за това, което всъщност е двигател на болестта“, обясни д-р Рено Ла Джои, докторант в Рабиновичи In Vivo Molecular Neuroimaging Lab и водещ автор на новото проучване. „И все пак, само като разглеждаме мозъчната тъкан след смъртта, беше трудно да се докаже, че заплитането тау причинява мозъчна дегенерация, а не обратното.

„Една от ключовите цели на нашата група беше да разработим неинвазивни инструменти за образна диагностика на мозъка, които да ни позволят да видим дали местоположението на натрупването на тау в началото на заболяването предсказва по-късна дегенерация на мозъка.“

Въпреки ранните опасения, че тау може да бъде невъзможно да се измери в живия мозък, наскоро учените разработиха инжекционна молекула, наречена флортауципир - в момента се разглежда от FDA -, която се свързва с неправилно сгънато тау в мозъка и излъчва лек радиоактивен сигнал, който може да бъде приет чрез PET сканиране.

За проучването La Joie набира 32 участници с ранен клиничен стадий на болестта на Алцхаймер чрез Центъра за памет и стареене на UCSF, като всички те получават PET сканиране с помощта на два различни маркера за измерване на нивата на амилоиден протеин и тау протеин в мозъка им. Участниците също получиха MRI сканиране за измерване на структурната цялост на мозъка им, както в началото на проучването, така и отново при последващи посещения една до две години по-късно.

Изследователите установиха, че общите нива на тау в мозъка на участниците в началото на проучването прогнозират колко дегенерация ще настъпи към момента на последващото им посещение, средно 15 месеца по-късно. Моделите на натрупване на тау прогнозират последваща атрофия на същите места с повече от 40 процента точност, според констатациите на проучването. За разлика от това, изходните амилоид-PET сканирания правилно прогнозират само 3% от бъдещата дегенерация на мозъка, откриха изследователите.

„Виждайки, че натрупването на tau предсказва къде ще настъпи дегенерация, подкрепя нашата хипотеза, че tau е ключов двигател на невродегенерацията при болестта на Алцхаймер“, каза La Joie.

PET сканирането разкрива, че по-младите участници в проучването имат по-високи общи нива на тау в мозъка си, както и по-силна връзка между изходното тау и последващата мозъчна атрофия, в сравнение с по-възрастните участници. Това предполага, че други фактори - вероятно други ненормални протеини или съдови наранявания - могат да играят по-голяма роля при късното начало на болестта на Алцхаймер, казват изследователите.

Резултатите добавят надежди, че тау-насочените лекарства, които в момента се изследват, могат да осигурят клинични ползи за пациентите, като блокират този ключов двигател на невродегенерацията при заболяването. В същото време способността да се използва tau PET за прогнозиране на по-късна дегенерация на мозъка може да даде възможност за по-персонализирани грижи за деменция и да ускори текущите клинични проучвания, според изследователите.

„Едно от първите неща, които хората искат да знаят, когато чуят диагноза болест на Алцхаймер, е просто това, което бъдещето носи за себе си или за своите близки. Дали това ще бъде дълго избледняване на паметта или бърз спад в деменцията? Докога пациентът ще може да живее самостоятелно? Ще загубят ли способността да говорят или да се придвижват сами? Понастоящем това са въпроси, на които не можем да отговорим, освен в най-общия смисъл “, каза Рабиновичи. „Сега за първи път този инструмент може да ни позволи да дадем на пациентите усещане какво да очакват, разкривайки биологичния процес, в основата на тяхното заболяване.“

Изследователите казват, че също така очакват, че способността да се предсказва бъдеща мозъчна атрофия въз основа на тау PET изображения ще позволи на клиничните проучвания на Алцхаймер бързо да преценят дали експерименталното лечение може да промени специфичната траектория, предвидена за отделен пациент, което в момента е невъзможно поради широката вариабилност в начина, по който заболяването протича от отделен индивид.Такива прозрения могат да направят възможно коригирането на дозировките или преминаването към различно експериментално съединение, ако първото лечение не засяга нивата на тау или променя прогнозната траектория на мозъчната атрофия на пациента, обясняват те.

„Tau PET може да бъде изключително ценен инструмент за прецизна медицина за бъдещи клинични изпитвания“, каза Рабиновичи. „Способността за чувствително проследяване на натрупването на тау при живи пациенти за първи път ще позволи на клиничните изследователи да търсят лечения, които могат да забавят или дори да предотвратят специфичния модел на мозъчна атрофия, предвиден за всеки пациент.“

Изследването е публикувано през Наука Транслационна медицина.

Източник: Калифорнийският университет, Сан Франциско (UCSF)

Снимка: