Защо наркотиците от деменция работят в лаборатория, но не и при хората

Изследователите са на бърза стъпка в разработването на лекарства за забавяне или предотвратяване на болестта на Алцхаймер. И докато изглежда, че много от новите съединения работят добре в животински и клетъчни модели, всички те са се провалили в клинични проучвания при хора.

В ново проучване, съобщено онлайн в списанието Отчети за стволови клетки, изследователите предоставят интересни улики за неуспехите.

В статията експертите предполагат защо нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) - които успешно са лекували молекулярни признаци на болестта на Алцхаймер в клетъчни и животински модели - в крайна сметка са се провалили в клинични проучвания.

Те откриха, че въпреки че съединенията действат в невронални клетъчни линии, обикновено използвани при фармацевтичен скрининг на лекарства, човешките неврони са устойчиви на този клас лекарства.

„Резултатите от нашето проучване са важни за бъдещите подходи за разработване на лекарства, тъй като предполагат, че проучванията за скрининг и валидиране на съединенията могат да бъдат много по-надеждни, ако се провеждат с помощта на типа човешки клетки, засегнати от въпросното заболяване“, каза Оливър Брюст, старши -автор на изследването с колегата, д-р Филип Кох

Болестта на Алцхаймер е най-честата причина за деменция сред възрастните хора, но в момента няма ефективни лекарства за спиране, забавяне или предотвратяване на прогресията на заболяването.

Алцхаймер се характеризира с натрупване на съединения, наречени Ар пептиди в мозъка, и се смята, че този процес причинява прогресивна невродегенерация и деменция.

По-дългите Aβ42 пептиди са склонни да агрегират повече от по-късите Aβ40 пептиди и високо съотношение на Aβ42 към Aβ40 се използва като биомаркер на болестта на Алцхаймер.

Установено е, че НСПВС ограничават обработката на Aß, което води до намалено съотношение Aß42 / 40 в няколко клетъчни и животински модели на заболяването.

Но по неизвестни досега причини тези лекарства не успяха да забавят прогресията на болестта във фаза 2 и фаза 3 клинични изпитвания.

Брюстъл и Кох преразгледаха тази загадка и за първи път директно тестваха ефективността на НСПВС в човешките неврони.

Те използваха индуциран подход на стволови клетки, който включваше вземане на кожни клетки от пациенти с болестта на Алцхаймер, препрограмиране на тези клетки в ембрионални стволови клетки и след това превръщането им в неврони.

Тези неврони показват високи съотношения Ар42 / Ар40, които не успяват да отговорят на терапевтично значими концентрации на НСПВС.

За разлика от това, често използваните невронални клетъчни линии, обикновено използвани при скрининг на лекарства, реагират силно, като по този начин погрешно предполагат ефикасността на лекарствата.

„Резултатите подчертават важността на тестването на съединенията директно в автентични човешки клетки“, каза д-р Джером Мертенс, водещ автор на изследването.

„Доскоро беше трудно да се получат естествени човешки неврони за тестване на лекарства в областта на невродегенеративните заболявания.

С неотдавнашния напредък в технологията на стволовите клетки стана възможно да се генерират практически неограничен брой човешки неврони от отделни пациенти “, казва Брюстъл.

„Надяваме се, че нашите открития ще насърчат използването на неврони, получени от стволови клетки, за скрининг на лекарства в областта на неврологичните разстройства.“

Източник: Cell Press