По-добрите антипсихотични лекарства може да са на хоризонта
Въпреки че антипсихотичните лекарства са помогнали на много хора с шизофрения, биполярно разстройство и нарушения на аутистичния спектър, лекарствата често идват със сериозни странични ефекти поради взаимодействието им с десетки други мозъчни рецептори.
В ново проучване изследователи от Медицинския факултет на Университета на Северна Каролина (UNC) и Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) са разрешили първата кристална структура с висока резолюция на допамин 2 рецептора (DRD2), свързана с антипсихотика наркотик рисперидон, което води до дългоочакван инструмент за разработчици на лекарства, психиатри и невролози.
Констатацията ще позволи на учените да активират селективно DRD2, като по този начин потенциално намаляват голям брой сериозни антипсихотични странични ефекти като наддаване на тегло, безпокойство, световъртеж, тежки храносмилателни проблеми, възбуда, неволно движение на мускулите и много други.
„Ако искаме да създадем по-добри лекарства, първата стъпка е да видим как изглежда D2 рецепторът в детайли с висока разделителна способност, когато е плътно свързан с лекарство“, каза старшият автор, д-р Брайън Л. Рот, д-р, Майкъл Хукър, уважаван професор по протеинова терапия и транслационна протеомика в Медицинския факултет на UNC. „Вече имаме структурата и я проучваме, за да намерим нови съединения, които се надяваме да помогнат на милионите хора, нуждаещи се от по-добро лечение.“
Около 30 процента от лекарствата на пазара активират рецептори, свързани с G-протеин върху клетъчните повърхности и задействат химически сигнали вътре в клетките, за да произведат своите терапевтични ефекти.
При антипсихотичните лекарства един ефект е облекчаване на психотичните симптоми, свързани с шизофрения, биполярно разстройство и много други психиатрични заболявания.
За съжаление, тъй като учените не са разбрали структурните разлики между много различни видове рецептори в мозъка, повечето лекарства не могат да бъдат разработени, за да се насочат само към един тип рецептори. Вместо това те взаимодействат не само с DRD2, но с безброй други допамин, серотонин, хистамин и алфа адренергични рецептори, което води до сериозни странични ефекти.
В продължение на 30 години DRD2 е претърпял обширно проучване, но досега на изследователите липсва структура на DRD2 с висока разделителна способност, прикрепена към съединение. Рисперидон е често предписвано антипсихотично лекарство, одобрено за употреба при шизофрения, биполярно разстройство и разстройство от аутистичния спектър. Рисперидон също е едно от малкото „нетипични“ антипсихотични лекарства, одобрени за употреба при деца.
"С тази структура с висока разделителна способност в ръка, ние очакваме откриването на съединения, които взаимодействат с DRD2 по специфични начини, важни за по-големи терапевтични действия и по-малко странични ефекти", каза Рот.
Изследователите традиционно изучават химическата структура на протеините, използвайки техника, наречена рентгенова кристалография. Те използват различни методи, за да индуцират протеина да се кондензира в плътно опакована кристална решетка, след това изстрелват рентгенови лъчи в кристала и накрая изчисляват структурата на протеина от получените дифракционни модели.
Обаче получаването на протеин DRD2 да кристализира, докато той също е свързан с лекарство, е невъзможно от десетилетия, тъй като рецепторите са известни непостоянни протеини - малки, крехки и обикновено в движение, тъй като те се свързват със съединения.
За да се преодолеят техническите предизвикателства, изследователският екип проведе поредица от старателни проучвания в продължение на няколко години, за да накара DRD2 да кристализира, докато е здраво свързан с рисперидон.
След като получиха изображението с висока разделителна способност, те успяха да видят, че рисперидонът се свързва с DRD2 по напълно неочакван начин. По-нататъшно изчислително моделиране, извършено от изследователи на UCSF, показа, че режимът на свързване на рисперидон е непредсказуем. Те откриха невиждан досега джоб на рецептора, който може да бъде насочен към създаване на по-селективни лекарства.
„Сега, когато виждаме структурните разлики между подобни рецептори, като допаминовия D4 рецептор и DRD2, можем да предвидим нови методи за създаване на съединения, които се свързват само с DRD2, без да взаимодействат с десетки други мозъчни рецептори.“ каза д-р Даниел Вакер, съавтор на изследването. „Точно от този вид информация се нуждаем, за да създадем по-безопасни и ефективни терапевтични средства.“
Новите открития са публикувани в списанието Природата.
Източник: University of North Carolina Health Care
