Проблемът с фаза III клинични изпитвания
Има обаче дългогодишен проблем с такива клинични проучвания, който FDA отдавна е наясно, но е безсилен да го поправи. Те са предназначени нарочно да използват строги критерии за включване и изключване, които могат да изключат значителна част от населението. С други думи, хората, върху които се изследват лекарствата, не са представителни за хората, които действително ще получават лекарствата, след като бъдат одобрени.
С други думи, фаза III клинични проучвания са подредени в полза на намирането на положителни резултати за изследваното лекарство.
Ново проучване, публикувано в последния брой на Американският вестник по психиатрия от Wisniewski и колеги (2009) решават да изпробват хипотезата, като изследват страхотните данни, генерирани от подкрепения от правителството проект STAR * D. „STAR * D е проектиран с широки критерии за включване и минимално изключване, за да осигури набиране на представителна извадка от търсещи лечение депресирани амбулаторни пациенти, които се лекуват в типични клинични условия“, отбелязват изследователите.
Изследователите разделят участниците в STAR * D на две групи - тези, които биха се класирали за фаза III клинично изпитване („пробата за ефикасност“), и тези, които не биха имали:
STAR * D включва общо 4041 участници, 2876 от които съставят анализираща се извадка (с поне едно посещение след изходното ниво и оценка 14 или по-висока на HAM-D). От тях 2855 биха могли да бъдат класифицирани в пробата за ефикасност (N = 635, 22,2%) или пробата за неефективност (N = 2220, 77,8%)
Можете да видите интересно явление, което вече се основава на класификацията на изследователите. Само 22,2% от пациентите в STAR * D биха се класирали за фаза III клинично изпитване. По-голямата част от субектите не биха се квалифицирали, което веднага поставя под въпрос обобщаемостта и полезността на данните, които биха били приложими само за 22,2% от населението. (Предишни изследвания предполагат, че този брой може да бъде едва 9 процента.)
Те също така откриха, че пробата за ефикасност, в сравнение с пробата за неефективност на депресирани хора, има:
- По-кратка продължителност на депресията
- По-ниски нива на предишни опити за самоубийство
- По-ниски нива на фамилна анамнеза за злоупотреба с вещества
- По-ниски нива на тревожност и други недепресивни симптоми
- По-вероятно е да се наблюдава в психиатрична специализирана помощ
- По-малко вероятно е да има тежки странични ефекти
- По-малко вероятно е да има сериозно нежелано събитие (или психиатрично, или поради лекарството)
Всичко това може лесно да обясни наблюдението на повечето клиницисти, че лекарствата рядко отговарят на очакванията, открити и публикувани в рецензирани изследвания (т.нар. „Златен стандарт“):
[Всички] измервания на резултатите показват значителни, но умерени разлики между групите, като извадката за ефикасност има средно по-добри резултати. Тези различия са последователни в посоката и степента на ефекта, когато се изследват поотделно в първичните и психиатричните грижи.
Предвид тези различия между групите, по-малката извадка за ефикасност очевидно не е представителна за по-приобщаващата популация, търсеща лечение. Като заключение, проба от пациент, която отговаря на критериите за включване за фаза III клинично изпитване, не е представителна за пациенти с депресия, наблюдавани в типичната клинична практика, и резултатите от изпитването фаза III може да са по-оптимистични от резултатите, получени на практика. [...]
Доколкото ни е известно, настоящото проучване е първото, което изследва разликите в резултатите от лечението. Забележително е, че честотата на отговор и ремисия е по-ниска и времето за отговор и ремисия е по-дълго при пациенти, които не отговарят на условията за изпитвания за ефикасност. По този начин настоящите проучвания за ефикасност предполагат по-оптимистичен резултат, отколкото е вероятно на практика, а продължителността на адекватното лечение, предложено от данни от проучвания за ефикасност, може да е твърде кратка.
Очевиден е компромис при отварянето на фаза III на клинични изпитвания към по-широка и по-представителна извадка от пациенти - лекарствата няма да отговарят на прага на FDA за ефикасност и следователно няма да бъдат одобрени. Следователно, освен ако FDA трябва да промени техните изисквания за фаза III, тази ситуация не е вероятно да се промени самостоятелно, независимо, скоро, въпреки данни като тези, които показват, че изследването е коренно опорочено.
В научните изследвания начинът, по който избирате извадката си, е основен начин, по който можете да помогнете да оформите резултатите си. Изследователите знаят това, разбира се, и често избират критерии за включване или изключване за своята извадка, което ще доведе до най-голямата вероятност те да намерят значение в своите данни. След като знаете какво да търсите при вземането на проби (напр. Дали това е рандомизирана или удобна извадка? Прекалено строги ли са критериите за включване / изключване? Представителни ли са за популацията и демографските данни?), Можете да кажете много за действителната полезност и обобщаемост на резултатите от проучването.
Най-новите изследвания продължават дълга редица подобни проучвания, които ни дават представа защо лекарствата рядко изглеждат също толкова ефективни (или при толкова малко странични ефекти), както показват техните клинични изпитвания.
Така че, ако се чувствате разочаровани от това, че вашият антидепресант или психиатрично лекарство не действат толкова добре, колкото се рекламират, това може да е една от причините защо - то не е толкова ефективно в общата популация, колкото е в изследваната проба от череша.
Справка:
Стивън Р. Вишневски, А. Джон Ръш, Андрю А. Ниренберг, Брадли Н. Гейнс, Даян Уордън, Джеймс Ф. Лутер, Патрик Дж. Макграт, Филип У. Лавори, Майкъл Е. Тасе, Маурицио Фава и Мадхукар Х. Триведи. (2009). Могат ли резултатите от пробна фаза III на антидепресантите да бъдат обобщени за клиничната практика? Доклад ЗВЕЗДА * D. Am J Psychiatry, 166 (5), 599-607.
