Изследване на мишки идентифицира нова цел за лечение на депресия
Докато проучването е проведено при мишки, мозъчната верига, участваща в този нов път, е до голяма степен идентична между гризачите и хората, увеличавайки шансовете констатациите да насочат към нови терапии за депресия и други разстройства, отбелязват изследователите.
Докато всеки шести американец има вероятност да страда от депресия през живота си, настоящите лекарства или са неадекватни, или в крайна сметка спират да действат при около 50% от пациентите, отбелязват д-р Робърт Маленка и д-р д-р Робърт Маленка в Психиатрия и поведенчески науки.
„Това може да се дължи на факта, че всички настоящи лекарства за депресия действат по едни и същи механизми“, каза той. „Те повишават нивата на една или друга от две малки молекули, които някои нервни клетки в мозъка използват, за да си сигнализират взаимно. За да получите по-добро лечение, има голяма нужда да разберете по-подробно мозъчната биология, която е в основата на симптомите на депресията. "
Маленка е старши автор на новото изследване, публикувано през Природата, което показва как хормон, за който е известно, че влияе на апетита, изключва способността на мозъка да изпитва удоволствие, когато животното е стресирано.
Хормонът, меланокортин, сигнализира за схемата за възнаграждение на мозъка, която се е развила, за да насочи животните към ресурси, поведение и среда - като храна, секс и топлина - които подобряват техните перспективи за оцеляване.
Конкретните причини за депресията не са добре разбрани, казват изследователите. Няма лабораторно изследване за депресия - диагнозата се основава главно на собствените доклади на пациентите за летаргия, униние, отчаяние и нарушения на апетита и съня - но основен симптом е анхедонията, известна още като блус.
В търсенето на нови съединения за борба с депресията, обаче, разработчиците на лекарства обикновено са използвали тестове за поведение на мишки, които може наистина да не отразяват тази ключова характеристика на депресията - и може също да ограничат търсенето на ефективни лекарства, според Маленка.
За това проучване Маленка и колегите му вместо това тестваха способността на мишката да изпитва удоволствие. В друго отклонение от по-често срещаната практика в проучванията на депресията, учените проведоха своите поведенчески измервания, след като изложиха мишките на хроничен стрес, вместо просто да поставят иначе нормалните мишки в една стресова ситуация.
Изследователят специално отбелязва теста за „принудително плуване“, при който учените хвърлят гризач във вода и измерват колко време отнема на животното да се откаже от опитите си да плува - резултат, за който се предполага, че показва „поведенческо отчаяние“.
Изследователите казват, че това предположение е червена херинга, тъй като приписва състояние на ума - отчаяние - на плъхове и мишки.
Вместо това изследователите решиха да използват хронично стресирани мишки, за да изследват ефекта на естествено срещаща се молекула, меланокортин.
"Няколко разпръснати проучвания предполагат, че хроничният стрес повишава нивата на меланокортин в мозъка", каза Маленка. „И беше известно, че стресираните животни са увеличили броя на рецепторите за меланокортин в nucleus accumbens“, което е ключов регион в схемата за награждаване.
Това, което все още не беше известно обаче, е дали меланокортинът действително е повлиял на ядрото на акумула или как, каза той. „Искахме да разберем, защото се чудехме дали чрез модулиране на активността на меланокортин с лекарство можем да облекчим или предотвратим основен симптом на депресия“, обясни той.
Екипът на Маленка подлагал мишките на хроничен стрес, като ги затварял за три до четири часа на ден в малки тръбички с дупки в тях за въздушен поток в продължение на осем дни.
След това те подлагат мишките на тест за предпочитание на захароза, често използван в лаборатории. Изследователите отбелязват, че ако дадете на мишките избор между вода и вода, съдържаща разтворена захар, те обикновено избират захарната вода. Хронично стресираните мишки обаче губят това предпочитание, точно както хората, страдащи от депресия, губят радост от живота си.
Маленка съобщава, че стресиращото затваряне очевидно е намалило предпочитанието на мишките към захарна вода пред обикновена вода. Животните също са загубили около пет процента до 10 процента от телесното си тегло, друг чест симптом на депресия, каза той.
Изследователите също са използвали електрофизиологични, биохимични и техники за прехвърляне на гени, за да очертаят прецизните мозъчни вериги, участващи в предизвиканите от стреса поведенчески промени, до молекулярно ниво.
Например учените провериха внимателно нервните клетки в ядрото, което съдържа рецептори за меланокортин.
Учените установили, че както хроничният стрес, така и директното прилагане на меланокортин намаляват силата на сигнализиране на някои от малките електрохимични контакти, известни като синапси, върху набор от нервни клетки в ядрото, което съдържа рецептори за меланокортин. Когато тези рецептори бяха премахнати, същото стресиращо задържане вече не причинява промени в синапсите на тези нервни клетки.
В същото време, въпреки едноседмичното стресиращо преживяване, предпочитанията на мишките към захарта бяха нормализирани и животните вече не отслабваха.
След това изследователите заместили кокаина с вода. Те са получили същите резултати с кокаина, както при предишните си експерименти, което е допълнително доказателство, че хроничните стрес-индуцирани промени в мозъка, дължащи се на действие на меланокортин, карат животното да загуби способността си да изпитва удоволствие, казват изследователите.
Освен това Маленка и неговите сътрудници демонстрираха, че мозъчната верига, предаваща посланието, наподобяващо депресията на меланокортин, на схемата за награда работи независимо от веригата, отговорна за отказването на мишката, когато играта стане твърде трудна. Манипулирането на свързания с меланокортин път в nucleus accumbens не е оказал ефект върху представянето на мишките в теста за принудително плуване, казаха изследователите, отбелязвайки, че стресираните мишки се отказват също толкова лесно, когато рецепторите на меланокортин в тяхното ядро се изчерпват, както когато не бяха.
Меланокортиновият път вече е от интерес за фармацевтичните компании, каза Маленка, защото изглежда, че участва в нарушения на апетита. Това означава, че компаниите вече разполагат с имитатори на меланокортин и инхибитори, които могат да се използват при клинични тестове, за да се определи дали управлението на сигнала за меланокортин на пациентите облекчава анхедонията, каза той.
Това може да има последици отвъд лечението на депресията, тъй като анхедонията се проявява при други невропсихиатрични синдроми, като шизофрения, както и при неизлечимо болни хора, които са се отказали от надеждата, заключи той.
Източник: Медицински център на Станфордския университет
