Нови изследвания сочат ролята на холестерола при Алцхаймер
Чарлз Сандърс, д-р, професор по биохимия и колеги от университета Вандербилт наскоро определиха структурата на част от амилоидния протеин-предшественик (APP) - източникът на амилоид-бета, който характеризира болестта на Алцхаймер.
Амилоид-бета се обединява в олигомери, които убиват невроните, причинявайки деменция и загуба на паметта. Амилоид-бета олигомерите в крайна сметка образуват плаки в мозъка, един от белезите на Алцхаймер, отбелязват изследователите.
„Всичко, което намалява производството на амилоид-бета, трябва да помогне за предотвратяване или евентуално лечение на болестта на Алцхаймер“, каза Сандърс.
Производството на амилоид-бета изисква две „намаления“ на протеина APP, каза той. Първият разрез, от ензима бета-секретаза, генерира протеина С99, който след това се реже от гама-секретаза, за да освободи амилоид-бета. Изследователите на Vanderbilt използваха ядрено-магнитен резонанс и електронен парагмагнитен резонансен спектроскоп, за да определят структурата на C99.
Изследователите заявиха, че са изненадани да открият това, което изглежда е „свързващ“ домейн в протеина.
Въз основа на съобщените по-рано доказателства, че холестеролът насърчава болестта на Алцхаймер, те подозираха, че холестеролът може да бъде свързващият партньор.
Изследователите използваха моделна мембранна система, наречена „бицели“, която Сандърс разработи като постдокторант, за да докаже, че С99 свързва холестерола.
„Отдавна се смята, че холестеролът по някакъв начин насърчава болестта на Алцхаймер, но механизмите не са ясни“, каза Сандърс. „Свързването на холестерола с APP и неговия фрагмент C99 вероятно е един от начините, по които прави болестта по-вероятна.“
Сандърс и неговият екип предлагат свързването на холестерола да премести APP в специални области на клетъчната мембрана, наречени „липидни салове“, които съдържат „клики от молекули, които обичат да се мотаят заедно“, каза той.
„Смятаме, че когато APP няма холестерол наоколо, не се интересува в каква част от мембраната се намира“, каза Сандърс. "Но когато се свързва (с) холестерола, това го кара към липидни салове, където тези" лоши "секрети чакат да го отрязват и да произвеждат амилоид-бета."
Констатациите предполагат нова стратегия за намаляване на производството на амилоид-бета, каза той.
„Ако успеете да разработите лекарство, което блокира свързването на холестерола с АРР, тогава бихте предпазили протеина от преминаване към липидни салове“, каза той. „Вместо това ще бъде разцепен от алфа-секретаза -„ добра “секретаза, която не е в салове и не генерира амилоид-бета.“
Лекарствата, които инхибират бета- или гама-секретазата, за да ограничат производството на амилоид-бета, са разработени и тествани, но те имат токсични странични ефекти, отбелязват изследователите.
Лекарството, което блокира свързването на холестерола с АРР, може да бъде по-ефективно за намаляване на нивата на амилоид-бета и за предотвратяване или лечение на болестта на Алцхаймер, заключават изследователите.
Източник: Университетски медицински център Вандербилт
