Изследването с мишка прави голяма стъпка към бързодействащите антидепресанти

Ново проучване за първи път описва как SSRIs инициират своето действие чрез насочване към определен тип нервни клетки. Констатациите, публикувани миналата седмица в списаниетоНеврон, може да осигури път към нови антидепресанти, който не само би бил по-безопасен за използване от съществуващите, но и би действал по-бързо.

През последните 30 години хапчета като Prozac или Zoloft - колективно известни като селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин или SSRI - предлагат на милиони хора начин да се отърват от тежката мантия на депресията.

Тези лекарства са предназначени да увеличат достъпа на нервните клетки до серотонин, химикал, който помага на мозъка да регулира определени емоции. И все пак изследователите все още не знаят как точно действат лекарствата за коригиране на грешната мозъчна химия или как да ги накарат да действат по-добре.

Д-р Lucian Medrihan, който ръководи проучването, обяснява, че докато съществуващите SSRIs могат да предизвикат умерени ефекти в рамките на часове или дори минути, повечето хора наистина не започват да се чувстват по-добре, докато не са били на наркотици в продължение на значително време. Медрихан е научен сътрудник в лабораторията на невролог и нобелов лауреат д-р Пол Грингард.

Забавянето в действието е основен недостатък, когато става въпрос за лечение на клинична депресия. Лекарствата могат също да причинят широк спектър от неприятни странични ефекти, включително гадене, световъртеж, наддаване на тегло и сексуална дисфункция.

Изследователите казват, че основната идея зад SSRI е относително проста. Когато невронът освобождава серотонин, за да сигнализира друга клетка, той нормално реабсорбира излишните количества от невротрансмитера, предотвратявайки задържането му в пространството, където двете нервни клетки се срещат.

Лекарствата пречат на тази стъпка на почистване, като по същество удължават сигнала. Това, което се случва по-нататък, е твърд орех за невролозите, поради присъщата сложност на мозъка.

Поне 1000 вида неврони биха могли да бъдат засегнати от прилив на серотонин и не всички реагират по един и същ начин -
някои се задействат например, докато други се успокояват.

„Това е така, защото има 14 вида серотонинови рецептори, присъстващи в различни комбинации в различни неврони“, каза д-р Йотам Саги, старши научен сътрудник в лабораторията на Greengard. Начинът, по който клетката реагира на невротрансмитера, зависи от конкретната каша от рецептори, които носи.

Саги и Медрихан се заели да идентифицират най-ранните молекулярни стъпки, чрез които SSRIs обуздават депресията. За да стеснят търсенето си, те усъвършенстваха област на мозъка, известна като назъбената извивка, и определена група клетки, наречени холецистокинин (CCK) -експресиращи неврони, за които подозираха, че са засегнати от индуцираните от SSRI промени в серотонина.

Използвайки техника, наречена превеждане на афинитетно пречистване на рибозома, разработена в Рокфелер от Натаниел Хайнц и Грингард, Саги успя да идентифицира серотониновите рецептори, присъстващи в клетките на CCK.

„Успяхме да покажем, че един тип рецептор, наречен 5-HT2A, е важен за дългосрочния ефект на SSRIs“, казва той, „докато другият, 5-HT1B, медиира инициирането на техния ефект.“

След това Медрихан организира поредица от сложни експерименти, за да види дали може да имитира SSRI отговор чрез манипулиране на CCK неврони при живи мишки.

Той потиска активността на тези клетки с хемогенетика, техника, която прави възможно включването или изключването на нервните клетки по желание и поставя панели от малки електроди в мозъка на мишката. След това той наблюдава стрелбата на други неврони в зъбната извивка.

„Само преди пет години това изследване не би било осъществимо“, каза той за използваните методи.

Резултатите бяха недвусмислени: когато CCK невроните на мишката бяха инхибирани, същите невронни пътища, които медиират отговорите на SSRIs, светнаха. Насочвайки тези клетки, учените привидно бяха пресъздали ускорен, подобен на Prozac отговор, без самото лекарство.

Те също така проведоха поведенчески експерименти, като поставиха мишките в басейн и наблюдават техните модели на плуване.

След като CCK невроните бяха заглушени за кратко, поведението на тези животни, които не получиха никакви лекарства, беше подобно на това, наблюдавано при други мишки след лечение с Prozac: Плуваха с продължителна жар.

Грингард казва, че изследването разрешава важен въпрос в тази област. „Много различни видове синапси в мозъка използват серотонин като невротрансмитер“, каза той.

„Проблем от голямо значение беше да се установи къде в безбройните неврони антидепресантите инициират своето фармакологично действие.“

Констатациите, които идентифицират CCK невроните в зъбната извивка като обект на интерес, ще подобрят разбирането на учените за това как действат антидепресантите на SSRI и "също така трябва да улеснят разработването на нови класове мощни и селективни лекарства", каза Грингард.

Такива бъдещи терапии вероятно биха действали по-бързо от съществуващите SSRI и биха могли да доведат и до по-малко странични ефекти.

Източник: Университет Рокфелер