Депресирани мишки помагат на изследователите
Учените от държавния университет в Пен създадоха генетично мишки, за да покажат поведенчески, хормонални и неврохимични характеристики, подобни на тези на човешки пациенти с резистентни към лекарства форми на депресия.
Мишките - които имат дефект в гена - се очаква да бъдат полезни като нов модел организъм в усилията да разработят по-ефективни лекарства за специфични форми на депресия. Изследването, ръководено от Бернхард Лушер, професор по биология в Пенсилвания, ще бъде публикувано в списанието Биологична психиатрия.
„Една мишка не може да ни каже дали се чувства депресирана, затова използвахме редица различни видове тестове - включително някои нови, които разработихме -, за да преценим поведенческите и хормоналните промени или фенотипите на вид депресия, която, при хората не реагира добре на някои антидепресанти “, каза Лушер.
„Тези показатели включват намалено изследване на нови или отвратителни по друг начин среди, невъзможност да се избяга от силно стресова ситуация и намалено търсене на удоволствие като намалено предпочитание към сладкото пред обикновената вода.“
Генетичният дефект на депресираните мишки пречи на функцията на протеин в мозъка, наречен GABA-A рецептор, който контролира отговора на невротрансмитера гама-аминобутриева киселина. Известно е, че намалената функция на тези рецептори участва в тревожни разстройства, но не и в депресия, тъй като наличните в момента лекарства, които активират GABA-A рецептора, са неефективни като антидепресанти.
„В този документ показахме, че тази дългогодишна присъда е погрешна“, каза Лушер. ”
Нашите изследвания показват, че GABA-A рецепторът всъщност е важна част от мозъчната верига, която не работи правилно при депресия. "
По-рано генетично дефектните мишки с дефицит на GABA-A-рецептор в лабораторията на Luscher се оказаха добър модел на организма за изследвания на тревожност, която често се проявява заедно с депресията.
„Около 70 процента от хората, които се лекуват от депресия, също се лекуват от тревожност в даден момент от живота си, а лекарствата, които се използват при хората като антидепресанти, действат не само за намаляване на депресията, но и за намаляване на тревожността“, каза Лушер.
„Тези факти предполагат, че какъвто и механизъм да е дефектен в мозъка, е сходен както при тревожност, така и при депресия.“
Един от интересните резултати от новото изследване на Luscher е, че някои антидепресанти напълно обръщат поведенческите и хормонални симптоми на депресия при мишки с дефицит на GABA-A-рецептор, като довеждат поведението си до нивото на нормалните мишки от „див тип“. В същото време нормалните мишки почти не реагираха на лекарствата.
„Този резултат се очаква от модел на мишка, който имитира депресия, тъй като изглежда, че нормалните хора не печелят нищо от приема на антидепресанти“, обясни Лушер. Тези експерименти показват, че този щам на генетично дефектни мишки е полезен животински модел за лабораторни изследвания, който може да бъде полезен за разбиране на човешката депресия.
Един от основните пропуски в знанията за депресията при хората е, че учените не знаят защо някои антидепресанти не успяват да помогнат на около 30 процента от пациентите с депресия. Тъй като лекарите нямат начин да разберат кое лекарство има най-голям шанс да работи за определен пациент, те прибягват до опити един след друг с надеждата да намерят такъв, който да работи. Този проблем се усложнява от факта, че може да отнеме седмици, преди лекарствата да покажат някаква измерима полза.
Екипът на Luscher тества два вида антидепресанти в мишките и установява, че едно от лекарствата намалява симптомите на тревожност, но не и депресия, докато другото лекарство намалява симптомите на тревожност и депресия.
„Този, който не нормализира поведението, свързано с депресията, е флуоксетин - родовото наименование на Prozac - който действа върху невротрансмитера серотонин“, каза Лушер. Лекарството, което намалява симптомите на депресия и тревожност при мишките, е дезипрамин, който действа върху различен невротрансмитер, норадреналин. Тези резултати са интересни, тъй като има голяма група пациенти с депресия, които не реагират добре на Prozac.
„При човешки пациенти с тип депресия, наречена меланхолична депресия, флуоксетин / Прозак не работи като антидепресант, но дезипраминът работи. Тези мишки са малко като онези пациенти, които не реагират на Prozac “, каза Luscher.
Пациентите, които не реагират на Prozac, имат повишени серумни нива на хормона кортизол, който при мишки се нарича кортикостерон. „Нашите мишки също показаха необичайни нива на кортикостерон, аналогични на тези пациенти, които не реагират на Prozac“, каза Luscher.
„При хората нивото на кортизол се коригира от лекарства като дезипрамин, така е и при нашите мишки. Дезипраминът коригира нивата на кортикостерон при нашите мишки, но флуоксетинът не го прави. "
Пациентите, които не реагират на Prozac, имат повишени серумни нива на хормона кортизол, който при мишки се нарича кортикостерон. „Нашите мишки също показаха необичайни нива на кортикостерон, аналогични на тези пациенти, които не реагират на Prozac“, каза Luscher.
„При хората нивото на кортизол се коригира от лекарства като дезипрамин, така е и при нашите мишки. Дезипраминът коригира нивата на кортикостерон при нашите мишки, но флуоксетинът не го прави. "
„Едно от многото неща, които сега искаме да проучим, е дали малко по-различен щам мишки с дефицит на GABA-A-рецептор, които са поведенчески нормални, но имат повишени нива на хормони на стреса, са изложени на риск от развитие на депресия, ако изпитат допълнително прекомерно стрес “, каза Люшер.
"Ние също искаме да разберем по-подробно какво се случва с тези мишки биохимично - за да разберем кои гени в целия геном са засегнати от дефекта в този единствен ген и произтичащото от това депресия, подобно на мозъчното състояние."
Източник: Penn State University
