Как мутациите могат да доведат до шизофрения, биполярно разстройство
Една такава мутация, известна като DISC1 - съкращение на „Disrupt in Schizophrenia-1“ - е открита за първи път в голямо шотландско семейство с висок процент на шизофрения, биполярно разстройство и депресия.
Оттогава проучванията показват, че мутациите на DISC1 могат да доведат до променена мозъчна структура и нарушено познание, но не е известно как точно се случва това. Ново проучване от Ли-Хуей Цай, директор на Института за обучение и памет Picower в Масачузетския технологичен институт, показва, че мутациите DISC1 нарушават специфичен сигнален път в невроните, който е от решаващо значение за нормалното мозъчно развитие.
В генетичен скрининг от 750 души, някои от които здрави, а други с психични разстройства, изследователите откриха няколко често срещани варианта на гена DISC1. Въпреки това, въпреки че тези мутации нарушават нормалното мозъчно развитие, те не са непременно достатъчни, за да причинят заболяване сами, казват изследователите.
„Голяма част от човешката популация може да носи този [генетичен дефект] и вероятно всъщност има някои дефекти в мозъчното си развитие. Също така е доста ясно, че това само по себе си не е достатъчно, за да причини психиатрично разстройство “, казва Цай.
„Това е съвместимо с идеята, че вероятно трябва да има комбинация от няколко различни генетични вариации, за да предизвика клинично измерим резултат.“
В друго проучване, публикувано през 2009 г., Tsai и нейните колеги показват, че генът DISC1 регулира клетъчно-сигналния път, известен като Wnt, за който е установено, че стимулира разпространението на стволови клетки по време на ембрионалното развитие. Най-важното по отношение на психиатричните заболявания, сигнализирането на Wnt насърчава разпространението на невропрогениторни клетки, които са незрели клетки, които в крайна сметка се превръщат в неврони.
„Това, което установихме, е, че DISC1 всъщност поддържа целостта на Wnt сигнализирането“, казва Цай. „Така че, ако DISC1, по каквато и да е причина, бъде изгубен, тогава Wnt сигнализацията е нарушена. Това също доведе до нарушена пролиферация на невропрогенитори и развитие на мозъка. "
Tsai и нейните колеги показаха, че DISC1 регулира Wnt сигнализирането чрез изключване на ензим, известен като Gsk3-бета. (Изследователите отбелязват, че Gsk3-бета също е обект на литий, често срещано лечение за биполярно заболяване.) „В тази статия ние предложихме DISC1 да е основно ендогенен литий, за да се запази целостта на Wnt сигнализирането“, казва Цай.
В новия Неврон хартия, лабораторията на Цай изследва въздействието на мутациите DISC1 върху човешката популация. Заедно с изследователи от Центъра за психиатрични изследвания Стенли към Института Broad, те секвенираха гена DISC1 при повече от 700 души - около половината от тях имаха шизофрения или биполярно разстройство, останалите бяха здрави - и идентифицираха няколко варианта на гена DISC1.
Въпреки това, нито една от тези единични мутации не е значително по-често срещана сред болната популация, отколкото здравата популация. „Това предполага, че вариантите на DISC1 при хората сами по себе си не причиняват болести“, казва Цай.
Изследователите избраха четири от най-често срещаните мутации DISC1 и тестваха ефекта им върху мишки, риби от зебра и човешки клетки. Оказа се, че три от тези варианти водят до нарушена Wnt сигнализация, установиха изследователите. Някои от тези мутации обаче са открити при здрави хора, така че те не са достатъчни, за да причинят заболяване сами.
Четвъртият вариант не повлиява Wnt сигнализирането, но нарушава способността на невроните да се придвижват на правилното място по време на развитието на мозъка и да образуват вериги с други клетки.
Цай казва, че не е изненадващо, че въпреки че генетичните дефекти очевидно причиняват някои неизправности на клетъчно ниво, те не винаги водят до заболяване. „Мозъкът наистина е забележителен орган. Толкова е пластмаса и има огромен капацитет да компенсира всякакви дефекти “, казва тя.
Тя очаква, че бъдещите проучвания ще разкрият други генетични мутации, които също са необходими за производството на шизофрения и други психиатрични разстройства.
Изследването се появи в изданието на списанието от 17 ноември Неврон.
Източник: Масачузетски технологичен институт
