Проучване на мишки показва защо пиенето на алкохол може да доведе до алкохолизъм

Неправилно функциониращият ензим може да е причина, че пиенето на алкохол увеличава шансовете за алкохолизъм, според проучване на мишка от учени от Медицинското училище в Станфордския университет.

Учените идентифицират неизвестна досега работа, изпълнявана от ензима ALDH1a1 при мишки. Откритието в крайна сметка може да помогне за насочването на разработването на лекарства, които потушават желанието да се пие алкохол, каза д-р Джун Динг, асистент по неврохирургия и старши автор на изследването.

Съществуващите лекарства за лечение на алкохолизъм имат противоречиви резултати. Дисулфирам (Antabuse) и подобни вещества, например, действат, като предизвикват неприятни странични ефекти, включително задух, гадене, повръщане и пулсиращо главоболие, ако лицето, което го приема, консумира алкохол.

„Но тези лекарства не намаляват апетита - все още изпитвате силно желание да пиете“, каза Динг.

В новото проучване, публикувано през Наука, изследователите показаха, че блокирането на активността на ALDH1a1 при мишки е причинило консумацията и предпочитанието към алкохола да се повиши до нива, еквивалентни на тези, наблюдавани при мишки, които са преживели няколко кръга еквивалент на преяждане. Възстановяването на нивата на ALDH1a1 обърна този ефект.

Предишни проучвания показват, че мутациите в гена за ALDH1a1 са свързани с алкохолизъм, но причините за това са неясни, според Динг.

Ключово откритие в новото проучване е, че в някои нервни клетки, силно замесени в пристрастяващо поведение, ALDH1a1 е съществен елемент от неизвестна досега биохимична поточна линия за производството на важен невротрансмитер, наречен GABA. Невротрансмитерите са химикали, които се свързват с рецепторите на нервните клетки, насърчавайки или инхибирайки сигналната активност в тези клетки.

GABA е главният мозъчен инхибиторен невротрансмитер. По-рано се смяташе, че GABA се произвежда в мозъка на бозайници само чрез различна биохимична поточна линия, която не включва ALDH1a1.

Докато GABA се произвежда широко в мозъка, новата поточна линия за производство на GABA, идентифицирана от групата на Ding, се наблюдава само в група нервни клетки, за които е известно, че играят мощна роля в пристрастяването.

Новото откритие има потенциално голямо клинично значение, тъй като лекарство, което може да увеличи синтеза на GABA чрез тази алтернативна поточна линия - чрез повишаване на нивата на ALDH1a1 в мозъка - може потенциално да възстанови баланса в невронните вериги, които са изхвърлени от прекомерната консумация на алкохол, без опасно повишаване на нивата на GABA другаде в мозъка, обясни Динг.

Друг невротрансмитер, допамин, презарежда така наречената верига за възнаграждение на мозъка, която участва във всички видове пристрастяващо поведение, от кокаин, морфин и алкохол до злоупотреба с хазарт.

Веригата за възнаграждение е мрежа от нервни клетки и връзки, която ръководи поведението на индивида, като предлага приятни усещания като награда за ядене, спане, секс и приятелство. Ключовите компоненти на тази верига се захранват от допамин.

Доскоро невролозите предполагаха, че всеки тип нервна клетка в мозъка може да освободи само един невротрансмитер. Но в проучване, публикувано в Природата през 2012 г. Динг, след това докторант в Медицинското училище в Харвард, и колегите му демонстрираха, че произвеждащите допамин нервни клетки могат да произвеждат и освобождават и други видове невротрансмитери, включително GABA. Тези клетки не само произвеждат както допамин, така и GABA, но ги освобождават едновременно.

"Чудехме се какво прави GABA там", каза Динг. „Защо една нервна клетка се нуждае от два невротрансмитери?“

Той имаше и друг въпрос: „Обикновено всички ние се сблъскваме с безброй ситуации, предизвикващи награди, без да се пристрастяваме“, каза той. „Всеки път, когато публикувам статия, моите нервни клетки, произвеждащи допамин, полудяват, но не се пристрастявам. Защо не?"

За да разберат дали GABA в клетките, произвеждащи допамин, може да има нещо общо със зависимостта, Динг и неговият изследователски екип първоначално се опитаха да проучат ефектите на GABA, като блокираха производството му чрез конвенционалната поточна линия, като същевременно стимулираха само клетките, произвеждащи допамин в мозъка на мишките. За тяхна изненада, тези изпитани методи не успяха да намалят нивата на GABA в тези клетки или ефектите на невротрансмитера върху близките нервни клетки надолу по веригата.

Любопитното е, че Динг започва търсене на литература, за да провери дали има други начини биологичните системи да произвеждат GABA. Той научи, че в растенията GABA може да се произвежда чрез биохимична поточна линия, съвсем отделна от обичайната, позната досега такава, която нашите мозъци използват.

Той открива, че една стъпка в този алтернативен път на производство на GABA се извършва от семейство ензими, алдехид дехидрогенази, които са по-известни с участието си в разграждането на алкохола.

Динг също така открива, че алдехиддехидрогеназите се експресират не само в черния дроб, където по-голямата част от алкохола, който пием, се метаболизира, но в някои части на мозъка, които за Динг изглеждат анатомично идентични с произвеждащите допамин нервни клетки, които захранват веригата за възнаграждение. Изследователският екип потвърди, че конкретният член на семейството на работа в тези клетки, произвеждащи допамин, е ALDH1a1.

Използвайки усъвършенствани лабораторни методи за нарушаване на активността на ALDH1a1 при мишки, учените забелязват спадане на нивата на GABA в допамин-продуциращите нервни клетки, точно както когато мишките с нормална активност на ALDH1a1 претърпяват многократни пристъпи на висок прием на алкохол - еквивалент на преяждане.

При поведенчески тестове мишките с дефицит на ALDH1a1 показаха същото повишено предпочитание и прием на алкохол, както иначе нормалните мишки с „склонност към пиене“. Тези ефекти бяха обърнати чрез манипулации, които повишиха нивата на ALDH1a1 при мишките.

Динг каза, че смята, че съвместното освобождаване на GABA с допамин и инхибиторният характер на GABA може да е това, което пречи на ежедневните приятни усещания да причинят пристрастяване на повечето от нас към поведението, което ги произвежда.

Мутациите в ALDH1a могат да предразположат някои хора към алкохолизъм, като изключат тази спирачка на нашата машина за награди, каза той.

Сега лабораторията му изследва дали едни и същи молекулярни механизми могат да работят и при други форми на зависимост.

Източник: Медицинското училище в Станфордския университет