Мощен регулатор на гените, слабо изразен при пациенти с шизофрения

Изследователите са открили, че микроРНК - малки молекули, подпомагащи експресията на гените - са слабо изразени в мозъка на пациенти с шизофрения. Установено е, че една от тези молекули, известна като miR-9, е ключов фактор за риска от заболяването. Тази конкретна молекула контролира активността на стотици гени.

Изследователите откриха, че miR-9 е значително под-експресиран в клетки на четири пациенти с шизофрения, в сравнение с шест участници в контролата. Констатациите също са възпроизведени в по-голяма извадка от десет пациенти с шизофрения с детска възраст и десет контроли.

„Шизофренията е много сложно разстройство, за което се смята, че е силно генетично повлияно - вероятно има над 1000 гена, допринасящи за неговото развитие, някои или много от които ще засегнат отделни пациенти“, каза водещият съавтор д-р Кристен Бренанд ., Асистент по психиатрия, Медицинско училище Икан в планината Синай.

„Колкото по-добре можем да попълним парчетата от този много труден пъзел, толкова повече можем да мислим за лечение и, още по-добре, за превенция.“

Изглежда, че гените, контролирани от miR-9, играят роля във феталното развитие на невроните, както и в решаването къде тези неврони в крайна сметка ще се установят в мозъка. Ако тези гени не са толкова активни, колкото би трябвало, мозъкът вероятно ще бъде погрешно свързан, предполагат изследователите.

Последните изследвания също показват, че много гени, за които е установено, че са свързани с шизофрения, са склонни да бъдат гени, които се експресират по време на развитието на плода - въпреки че шизофренията обикновено става симптоматична в зряла възраст.

„Идеята, че децата се раждат с шизофрения, трябва да намали натиска на родителите“, каза Бренан. „Това е наследствено заболяване, което протича в семейства и никой не е виновен, че някой е роден с този генетичен риск.“

Бавният напредък в декодирането на шизофрения идва от липсата на жива мозъчна тъкан за изследване. В това проучване изследователският екип въведе нов подход, който комбинира опит в биологията на стволови клетки, невробиологията, геномиката и системната биология. Те взеха кожни проби от пациенти, препрограмираха ги в индуцирани плурипотентни стволови клетки и след това диференцираха тези клетки в точни подтипове на човешки неврони.

„Това ни позволи да започнем да питаме как и защо невроните, получени от пациенти с шизофрения, се различават от тези, получени от хора, които не са засегнати от разстройството“, каза Бренан.

„Целта на нашето изследване е не просто да разберем генетичните механизми, допринасящи за шизофренията, но в крайна сметка да разработим скринингова платформа, която можем да използваме за идентифициране на нови терапевтични средства за лечение на това изтощително разстройство.“

Изследователите се сблъскаха с някои уникални предизвикателства в началото на проекта, тъй като „miR-9 не беше единствената miRNA, която се изразява диференциално в клетките от пациенти с шизофрения в сравнение с участниците в контрола“, каза водещият съавтор д-р Ганг Фанг, асистент Професор в катедрата по генетика и геномни науки.

„Всъщност десетки miRNAs достигнаха статистическа значимост и искахме да идентифицираме по-малък брой ключови играчи. Взехме подход на системната биология, където интегрирахме експресия на miRNA, генна експресия, глобални генни регулаторни мрежи и протеомични данни. “

„Този ​​подход намери доказателства, които предполагат, че miR-9 има най-значителна промяна в регулаторната активност в допълнение към промяната на израза на самия него“, каза Фанг. „Надяваме се, че този общ подход ще помогне и за откриването на допълнителни генетични регулатори на шизофренията и други заболявания.“

Изследователите подчертават, че новите им открития потвърждават резултатите от по-ранно проучване, публикувано на 9 март в Психиатрия JAMA, при който генетичен скрининг, взет от кръвта на 35 000 пациенти с шизофрения, е открил или ниска експресия, или мутации в стотиците гени, които miR-9 контролира.

Новото проучване е публикувано онлайн в списанието Клетъчни отчети.

Източник: Болница Mount Sinai