Гените подкрепят мозъчните ефекти на левкемия

Някои деца, лекувани за остра лимфобластна левкемия (ALL), развиват мозъчни увреждания и рискът това да се случи може да бъде свързан с определени гени.

ALL е най-често срещаният рак в детска възраст и около 90 процента от пациентите оцеляват. Но лечението, което обикновено включва химиотерапия и може да включва черепно лъчение, може да предизвика дългосрочни проблеми с паметта, ученето или други когнитивни функции.

Нарушението на паметта е особено инвалидизиращ симптом поради централната роля, която паметта играе в ежедневието и академичния или професионалния успех.

Д-р Дебора Уабър и колегите от Детската болница в Бостън, Масачузетс, САЩ, откриха четири специфични генни варианта, които изглежда повишават риска. Тези варианти са свързани с мозъчното възпаление и реакцията на клетките на увреждане от оксидативен стрес, като клетъчно увреждане, причинено от химиотерапия.

Те направиха откритието, използвайки съхранени кръвни проби и резултати от тестове за когнитивна функция на 350 ВСИЧКИ оцелели от САЩ и Канада. Когнитивните тестове включват IQ, памет, продължителност на вниманието и поведение с хиперактивност.

Четирите подчертани гена, NOS3, SLCO2A1, HFE и COMT, бяха сред група от 28 изследвани гена поради ролята им в лекарствения метаболизъм или реакциите на клетъчно увреждане.

Специфичните варианти на тези четири са „значително свързани с неврокогнитивни ефекти“, съобщава екипът. Всички те участват в пътищата, регулиращи възпалението в мозъка или предпазват клетките от оксидативен стрес.

Waber каза: „Нашата цел е да можем да идентифицираме кой е изложен на когнитивни късни ефекти и да осигури невропротективни интервенции. Този ретроспективен анализ ни казва, че занапред може да пожелаем да изследваме генотипите на децата на изходно ниво и да проведем проспективно изследване, за да научим защо тези специфични генни варианти могат да увеличат риска от токсичност. "

Констатациите от проучването бяха представени на 56-ата годишна среща на Американското общество по хематология, проведена през декември 2014 г. Екипът се надява, че ще стане възможно геномно да се скринират ВСИЧКИ пациенти за риска от дългосрочна памет, внимание и ефекти от обучението.

Водещият автор, д-р Питър Коул, каза: „Колкото повече изглеждаме, толкова повече откриваме, че много оцелели изпитват промени в начина, по който мислят. Ако даваме на всички ВСИЧКИ пациенти едно и също лечение, защо някои от тях изпитват дефицит на паметта или когнитивните функции, но не на всички?

„Ограничихме се до варианти, които присъстват в поне 10 процента от населението, решавайки, че ни е интересно да обясним какво може да се случи при повечето пациенти.“

Въпреки важните открития, Коул добавя, че трябва да се направи по-нататъшна работа, за да се потвърди ролята на четирите гена. Проспективно проучване, при което гените на пациентите се тестват преди лечението, би предоставило по-надеждни доказателства.

В допълнение, всички защитни интервенции трябва да бъдат подложени на предклинични и клинични тестове, за да се гарантира, че успехът на лечението не е нарушен.

Съавторът Луис Силвърман, доктор по медицина, каза, „Основен постоянен приоритет в детските ВСИЧКИ клинични изследвания е да се намали токсичността на лечението и със сигурност искаме да намалим неврокогнитивните късни ефекти, ако е възможно.

„Надяваме се, че тази работа ще доведе до начин за идентифициране на пациентите с най-висок риск от неврокогнитивни късни ефекти, при които можем да съсредоточим нашите изследователски усилия, да коригираме терапевтичния си подход или да тестваме нови защитни стратегии с цел намаляване на ефектите, без да се отрази неблагоприятно за лечение. "

Уабър добави, че нейната работа върху мозъчното въздействие на ВСИЧКО лечение обхваща десет сътрудничещи институции в Северна Америка. Нейните ранни проучвания подчертават значително когнитивно въздействие сред децата, лекувани успешно за ВСИЧКИ, и показват „драстична полова разлика, като жените са далеч по-уязвими към токсичност“.

Детските онколози отдавна търсят по-малко токсични терапии. „Намаляването на дозата или елиминирането на черепната радиация доведе до значително подобрение на когнитивните резултати, особено при жените“, каза Вабер.

Текущата работа е фокусирана върху конкретните области на мозъка, които показват най-големи щети. Уабър каза: „Хипокампусът е от основно значение за епизодичното кодиране на паметта и е изключително уязвим за химиотерапия и лъчетерапия.“

Дефицитите в кодирането и обучението на паметта, работната памет, вниманието, скоростта на обработка на информацията и визуално-пространствените умения „локализират невроанатомично в хипокампуса в медиалните темпорални лобове и фронталните лобове“.

Радиацията и химиотерапията увреждат невронните стволови клетки и прекурсорните клетки на хипокампала, възпрепятствайки тяхното обновяване и задържайки миелинизацията, жизненоважният процес, при който мозъчните клетки растат изолираща обвивка, която ускорява мозъчните сигнали, която не е напълно завършена до около 30-годишна възраст. Тези промени са наблюдавани при смъртни случаи на лица, лекувани за първични мозъчни тумори и левкемия.

„Взети заедно“, заключава Вабер, „тези открития осигуряват функционална и структурна основа за някои от когнитивните симптоми, преживявани от оцелелите от детска левкемия.“

Справка

Проучване, докладвано на 56-та годишна среща на годишната среща на Американското общество по хематология, проведена от 6 до 9 декември 2014 г., в Moscone Center, Сан Франциско, Калифорния.