Проучването може да отвори нови пътища за ALS наркотици

Изследователи от Медицинския университет на Университета в Северна Каролина (UNC) са установили структурата на токсични бучки протеини, за които се смята, че са важни при амиотрофната латерална склероза (ALS), известна също като болестта на Лу Гериг, фатално невродегенеративно състояние.

Констатациите от новото проучване биха могли да бъдат решаваща стъпка към разработването на лекарства, за да се спре създаването на бучки и да се спре прогресията на болестта, според изследователите.

Лечението на ALS и други невродегенеративни заболявания отдавна се изплъзва на учените, най-вече защото причините им са неизвестни.

„Един от най-големите пъзели в здравеопазването е как да се справим с невродегенеративните заболявания. За разлика от много видове рак и други състояния, в момента нямаме лост срещу тези невродегенеративни заболявания “, каза старшият автор на изследването Николай Дохолян, д-р, уважаван професор по биохимия и биофизика на Майкъл Хукър в UNC.

„Това проучване е голям пробив, защото хвърля светлина върху произхода на смъртта на моторните неврони и може да бъде много важно за откриването на наркотици.“

Пациентите с ALS страдат от постепенна парализа и ранна смърт в резултат на загубата на моторни неврони, които са от решаващо значение за движението, говоренето, преглъщането и дишането.

Изследването се фокусира върху подгрупа от случаи на ALS - приблизително един до два процента -, които са свързани с вариации в протеин, известен като SOD1. Дори при пациенти без мутации в техния ген SOD1 е доказано, че този протеин образува потенциално токсични бучки.

Изследователите откриха, че протеинът образува временни бучки от три, известни като „тример“ и че тези бучки са способни да убиват клетки, подобни на моторни неврони, отглеждани в лабораторията.

„Това е основна стъпка, тъй като никой не знае точно какви токсични взаимодействия стоят зад смъртта на моторните неврони при пациенти с ALS“, казва д-р Елизабет Проктор, аспирант в лабораторията на Дохолян по време на изследването и първият автор на статията.

„Знаейки как изглеждат тези тримери, можем да се опитаме да проектираме лекарства, които биха ги спрели да се образуват, или да ги изолират, преди да могат да нанесат щети“, каза тя. „Ние сме много развълнувани от възможностите.“

Изследователите заложиха на SOD1 след генетични мутации, засягащи протеина, бяха свързани с ALS в началото на 90-те години. Но точната форма на агрегиран протеин, който е отговорен за убиването на неврони, е трудно да се идентифицира и много от бучките, за които се смята, че са токсични, се разпадат почти веднага щом се образуват, което ги прави изключително трудни за проучване, отбелязват изследователите.

„Смята се, че част от това, което ги прави толкова токсични, е тяхната нестабилност“, каза Проктор, който сега е докторант в Масачузетския технологичен институт. „Тяхната нестабилна природа ги прави по-реактивни с части от клетката, които те не би трябвало да засягат.“

Досега изследователите не знаеха как изглеждат тези мимолетни натрупвания или как могат да повлияят на клетките.

За да разкрие загадката, изследователският екип използва комбинация от изчислително моделиране и експерименти в живи клетки.

Проктор прекара две години в разработване на персонализиран алгоритъм за определяне на структурата на тримерите, аспект от изследването, което Дохолян нарече „изключителна обиколка“. Той го описа като подобно на картографиране на структурата на топка прежда, след като взе фрагменти от най-външния й слой и след това разбра как те си пасват.

След като структурата беше създадена, екипът прекара още няколко години в разработването на методи за тестване на ефекта на тримерите върху клетки, подобни на моторни неврони, отглеждани в лабораторията. Резултатите бяха ясни: SOD1 протеините, които бяха плътно свързани в тримери, бяха смъртоносни за двигателните невроноподобни клетки, докато не натрупаните SOD1 протеини не бяха, според изследователите.

Изследователите планират допълнително да изследват „лепилото“, което държи тримерите заедно, за да намерят лекарства, които биха могли да ги разкъсат или да попречат на образуването им.

В допълнение, тези открития могат да помогнат да се хвърли светлина върху други невродегенеративни заболявания, като болестта на Алцхаймер и Паркинсон, отбелязват изследователите.

"Има много прилики между невродегенеративните заболявания", каза Дохолян. „Това, което открихме тук, изглежда потвърждава това, което вече е известно за болестта на Алцхаймер и ако успеем да разберем повече за случващото се тук, бихме могли потенциално да отворим рамка, за да можем да разберем корените на други невродегенеративни заболявания.“

Изследването, финансирано чрез безвъзмездни средства от Националните здравни институти, беше публикувано през Известия на Националната академия на науките.

Източник: University of North Carolina Health Care